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淺談除菌過濾器在疫苗制備領(lǐng)域的作用及前景
作者:未知
【摘要】 過濾除菌技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于生物制藥領(lǐng)域,根據(jù)相關(guān)的疫苗特性選擇合適的除菌過濾器,并結(jié)合自身的工藝特點(diǎn)及條件在使用前后對(duì)其除菌效率進(jìn)行充分的驗(yàn)證是保證疫苗達(dá)到相應(yīng)無菌水平的必要條件。下面就除菌級(jí)過濾器在疫苗制備領(lǐng)域的作用及如何降低疫苗生產(chǎn)中無菌質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)做一綜述。 【關(guān)鍵詞】 除菌級(jí)過濾器的原理;驗(yàn)證;使用中如何降低無菌風(fēng)險(xiǎn);以及在疫苗制備領(lǐng)域的應(yīng)用前景及展望 【中圖分類號(hào)】 R95 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A 【文章編號(hào)】 1005-0019 ( 2014 ) 03-0545-01 目前需要過濾技術(shù)的制藥行業(yè):生物制品血制品、疫苗、重組藥物、制劑和灌裝工藝的灌裝過程。中國(guó)和西方醫(yī)藥監(jiān)管部門,在總結(jié)長(zhǎng)期制藥實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,對(duì)各種認(rèn)可的藥品滅菌方法進(jìn)行了規(guī)定,并對(duì)制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)如何進(jìn)行選擇,在基于風(fēng)險(xiǎn)的原則上,提出了決策判斷的順序和原則。新版 GMP 在 “第十一章 滅菌工藝”中規(guī)定:“可采用濕熱、干熱、或過濾除菌的方式進(jìn)行滅菌。”該條的規(guī)定,明確了“除菌過濾”是一種可選擇的滅菌方法。 1 除菌過濾器的除菌前提、基礎(chǔ)和原理 1.1 除菌過濾是指在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下, (即:不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。直接與產(chǎn)品接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響) 過濾去除流體中微生物的工藝過程。流體可以是液體, 也可以是氣體, 本文將僅限于應(yīng)用于液體的情況進(jìn)行闡釋。 1.2 除菌過濾是利用細(xì)菌不能通過致密孔濾材的原理以除去氣體或液體中微生物,經(jīng)常用于因?yàn)楫a(chǎn)品、中間體或者其他過程料液具有不穩(wěn)定性, 不能采用包括熱滅菌在內(nèi)的最終滅菌方法, 而采用的過濾除菌方法, 并要求濾出液保證無菌的情況;目前生物制藥領(lǐng)域中采用的除菌濾膜孔經(jīng)一般為 0.1 μ m 或 0.2 μ m 。 2 除菌過濾器的驗(yàn)證檢測(cè) 2.1 完整性檢測(cè):對(duì)于除菌級(jí)過濾器雖然定義的方式是按照微生物的截留效率來進(jìn)行的,但是微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)是破壞性的方法,對(duì)符合 GMP 要求的生產(chǎn)場(chǎng)地和將用于藥品生產(chǎn)的過濾器而言,都是污染性的,因而不可能在日常的生產(chǎn)中,作為監(jiān)控手段使用。因此,作為截留效率“指示器”的完整性檢測(cè),其重要性就不言而喻了。 新版 GMP 規(guī)定:非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求: 已滅菌的過濾器的完整性,需要使用適當(dāng)?shù)姆椒?,在過濾前進(jìn)行確認(rèn),并需要在使用后立刻進(jìn)行確認(rèn),并且宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液,對(duì)此的解釋為:過濾器的完整性應(yīng)當(dāng)在使用前而且在滅菌后,和使用后均進(jìn)行完整性檢測(cè)。 常用的膜過濾器完整性檢測(cè)和過濾材料類型: 破壞性檢測(cè): 顆粒挑戰(zhàn)、細(xì)菌挑戰(zhàn) 非破壞性檢測(cè): 前進(jìn)流、壓力衰減、泡點(diǎn)、水侵入, 過濾材料按與水的關(guān)系分為親水性(水可浸潤(rùn)的)和疏水性(水不浸潤(rùn))兩種。親水性的過濾材料主要應(yīng)用在水或水和有機(jī)溶液混合的過濾;疏水性過濾材料是通過水被截流或 “引導(dǎo)”進(jìn)入濾膜,主要應(yīng)用在溶劑、酸、堿和化學(xué)品過濾。 下面對(duì)我常用的親水性完整性檢測(cè)類型:泡點(diǎn)的檢測(cè)步驟和原理做一說明: 步驟:首先安裝過濾器、充分潤(rùn)濕濾芯、過濾器與完整性檢測(cè)系統(tǒng)連接、設(shè)置好所需數(shù)據(jù)選擇并執(zhí)行適當(dāng)?shù)臋z測(cè)。 ?。?/span> 2 )原理:充分潤(rùn)濕的重要性:潤(rùn)濕液體通過界面張力的分子引力被牢牢鎖定在微孔間隙中,氣體擴(kuò)散穿透潤(rùn)濕的濾膜足夠大的氣體壓力下,液體被擠出微孔,泡點(diǎn)壓力和開孔孔徑成反比,意味著越小的孔徑,對(duì)應(yīng)越高的泡點(diǎn),即定義為泡點(diǎn)壓力。 2.2 兼容性驗(yàn)證:過濾器在制藥領(lǐng)域廣泛應(yīng)用于流體的除菌、除病毒、去除顆粒等。在各種不同的應(yīng)用中, 過濾器的性能都和藥品的品質(zhì)密切相關(guān), 尤其是除菌應(yīng)用, 直接關(guān)系到藥品的安全性。如果在藥品生產(chǎn)過程中采用無菌灌裝, 那么工藝說明文件應(yīng)當(dāng)包含過濾器對(duì)該藥物的截兼容性驗(yàn)證資料, 并且應(yīng)當(dāng)說明過濾器對(duì)藥品成分的影響(例如對(duì)保護(hù)劑或內(nèi)毒素、異體蛋白和抗生素等) 。 從廣義上來說, 兼容性是證實(shí)除菌過濾器和工藝流體之間沒有發(fā)生負(fù)面影響, 即一方面要考慮工藝流體對(duì)過濾器的性能影響, 另一方面要考慮過濾器是否會(huì)污染產(chǎn)品,比如析出物、顆粒釋放等。過濾器對(duì)工藝流體的品質(zhì)影響通常采用溶出物驗(yàn)證的概念, 可以通過殘留物檢測(cè)、溶出物和顆粒物分析等方法, 以評(píng)估產(chǎn)品是否被過濾器所污染。制藥領(lǐng)域中的兼容性驗(yàn)證一般考察工藝流體對(duì)過濾器的性能影響,如果特定的工藝流體、工藝條件對(duì)特定的除菌過濾器兼容, 說明該工藝流體及其工藝條件對(duì)該過濾器的特定性能沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。通常, 過濾器的性能包括過濾器的物理強(qiáng)度(在一定溫度下, 能耐受一定的壓差)、允許流體通過的能力(即通透性, 如流速和通量)和去除流體中粒子的能力(即截留性能,如細(xì)菌、病毒或顆粒)。過濾器的整體完整性(包括濾膜、濾殼、 O 型圈等)都可用于評(píng)估過濾器是否受到影響以決定濾出液的品質(zhì)。完整性測(cè)試是法定的非破壞性除菌過濾器除菌效率的確認(rèn)方法。過濾器廠商通過對(duì)過濾器細(xì)菌挑戰(zhàn)和完整性檢測(cè),由于這些限值是通過和細(xì)菌挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)直接或間接關(guān)聯(lián)后得到的, 如果過濾器通過了完整性檢測(cè), 則可確認(rèn)該過濾器等同于已經(jīng)驗(yàn)證了細(xì)菌截留性能的過濾器, 從而確認(rèn)其細(xì)菌截留效率。因此, 完整性檢測(cè)成為兼容性驗(yàn)證中的一個(gè)主要關(guān)鍵方法。 3 除菌級(jí)過濾器使用過程中如何降低疫苗生產(chǎn)中無菌質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) 一般情況下,除菌過濾器的使用時(shí)間不應(yīng)超過一個(gè)工作日。在除菌過濾器下游的出液端與其它裝置相連接時(shí)應(yīng)在百級(jí)環(huán)境下完成并在火焰掩護(hù)下保持高度無菌操作,濾器和濾膜在使用前應(yīng)進(jìn)行潔凈處理,并用合適的高壓蒸汽進(jìn)行滅菌 121 ℃、 30min 濾芯材料聚丙烯在 160 ° C 熔融以免溫度過高破壞濾芯的完整性。出口連接處正確包裹應(yīng)使用單層透蒸汽材料,除菌過濾器在滅菌鍋內(nèi)垂直放置并打開排氣閥,除菌過濾器管道長(zhǎng)度不宜過長(zhǎng),出現(xiàn)多次反復(fù)滅菌時(shí),過濾器及濾芯的耐受性,應(yīng)記錄總耐高壓高溫時(shí)常,滅菌結(jié)束后拿出過濾器關(guān)閉排氣閥并放置在冷、干燥的環(huán)境中。液體通過濾芯應(yīng)注意流速確保在濾芯的通過性及過濾性范圍之內(nèi),并在許多情況下都應(yīng)該考慮使用雙重除菌級(jí)過濾器。使用后沖洗并進(jìn)行完整性檢測(cè)確保完整性良好。然后從濾殼內(nèi)取出濾芯,將濾芯濾殼轉(zhuǎn)移至潔凈區(qū)干燥保存。當(dāng)然,在無菌生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)中最為重要的還是工藝衛(wèi)生, 工藝衛(wèi)生是保證無菌生產(chǎn)的生命,所以在我們有熱滅菌和除菌過濾兩大環(huán)節(jié)保證的前提下,每日進(jìn)行潔凈區(qū)沉降菌監(jiān)測(cè),每月進(jìn)行浮游菌監(jiān)測(cè),并定期進(jìn)行潔凈區(qū)的大消毒,確保生產(chǎn)環(huán)境為萬級(jí)標(biāo)準(zhǔn),超凈臺(tái)內(nèi)為百級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)境控制要求。降低無菌生產(chǎn)環(huán)境和人員和設(shè)備造成污染的風(fēng)險(xiǎn)。 除菌級(jí)過濾器驗(yàn)證過程是一個(gè)集技術(shù)、管理與法規(guī)于一體的要求很高的工作,必須嚴(yán)格按照規(guī)定程序進(jìn)行,并進(jìn)行完整詳細(xì)的記錄。對(duì)這些記錄要有充分的分析與評(píng)估,同時(shí)在藥品生產(chǎn)過程中應(yīng)嚴(yán)格遵照已驗(yàn)證的工藝參數(shù)進(jìn)行操作,不允許超過已驗(yàn)證工藝參數(shù)的上限,這正是除菌過濾驗(yàn)證的指導(dǎo)意義所在。 除此之外,為進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn),在除菌過濾時(shí),被過濾藥品總的微生物污染水平應(yīng)控制在規(guī)定的限度內(nèi),相關(guān)的設(shè)備、物品應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行滅菌,并防止再次污染。通過對(duì)整個(gè)生產(chǎn)過程的嚴(yán)格控制,采用經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)的除菌過濾工藝,藥品的無菌是能夠得到保證的。 4 除菌級(jí)過濾器在生物制藥領(lǐng)域應(yīng)用前景及展望 制藥行業(yè)作為關(guān)系國(guó)民直接人身健康的行業(yè),安全性尤為重要。面對(duì)國(guó)內(nèi)新版 GMP 的出臺(tái), 將加強(qiáng)制藥企業(yè)對(duì)安全使用過濾器的意識(shí)。對(duì)可能會(huì)影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的工藝點(diǎn)的過濾器, 非常有必要在使用前后做完整性檢測(cè)和詳細(xì)記錄并考察其溶出物, 進(jìn)而進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)過濾器而言, 其可能的溶出物水平及種類與其制造工藝、質(zhì)量控制直接相關(guān), 因此, 在過濾器的使用中, 選擇質(zhì)量可靠的供應(yīng)商至關(guān)重要。而過濾器在使用中產(chǎn)生的可能進(jìn)入產(chǎn)品的溶出物因過濾器使用條件的不同有較大的差異, 因此, 經(jīng)過驗(yàn)證并正確使用過濾器是降低風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵??梢灶A(yù)見, 過濾器的完整性驗(yàn)證、溶出物驗(yàn)證也將成為國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)商在考慮藥品純度、安全性等問題時(shí)的必要風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估手段。 濾芯的孔徑 >0.45 μ m 時(shí)主要是控制生物的負(fù)載,為澄清過濾 濾芯的孔徑為 0.2 μ m or 0.1 μ m 時(shí)為除菌級(jí)過濾 濾芯的孔徑精確為 0.1 μ m 時(shí)可用于支原體的控制 濾芯的孔徑 < 0.1 μ m 達(dá)到 nm 的孔徑(即 10 億分之一米)可用于病毒的去除 作為一名疫苗生產(chǎn)工作者我們所生產(chǎn)的病毒活體疫苗現(xiàn)在還不能用除菌過濾作為終端級(jí)過濾,現(xiàn)在只能對(duì)生產(chǎn)環(huán)節(jié)中所用的液體和原輔材料這些流體采用除菌過濾,在終端產(chǎn)品上仍然要采用每種組份無菌檢測(cè)、無菌混合檢測(cè)、熱穩(wěn)定性和支原體的檢測(cè)。疫苗類產(chǎn)品的終端除菌過濾技術(shù)仍有待研究,總之除菌過濾在生物制藥、疫苗生產(chǎn)領(lǐng)域中還有很大的發(fā)展前景,需要相關(guān)科研人員不斷的探索和完善,來保證這個(gè)直接關(guān)系到國(guó)民人身健康的行業(yè)能健康有序的發(fā)展造福所有中國(guó)人。 參考文獻(xiàn) [1] 黃曉龍,董巍,唐燕,謝婷,洪海燕,蔡清波 . 除菌過濾器的驗(yàn)證,中國(guó)新藥雜志, 2011 [2] 2010 版二部 . 北京:化學(xué)工業(yè)出版社, 2010 :附錄 XVII 滅菌法 [3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 . 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范北京:化學(xué)工業(yè)出版社( 2010 年修訂) 轉(zhuǎn)載注明來源 :https://www.xzbu.com/1/view-12710239.htm
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